【Wako】神经科学相关小分子化合物（前篇）

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▍▏胆碱酯酶抑制剂

本产品是乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过可逆性地抑制乙酰胆碱的分解酶乙酰胆碱酯酶，增加大脑内的乙酰胆碱含量，激活大脑内的胆碱能神经系统。

▍▏分泌酶抑制剂

DAPT

本产品是γ-分泌酶的抑制剂，可降低Aβ40和Aβ42浓度。此外，还可抑制Notch信号及促进胚胎干细胞来源的胚胎体中的神经分化。

〔Nelson, BR., et al.: Dev. Biol., 304, 479（2007）.〕〔Crawford, TQ., et al.: Dev. Dyn., 236, 886（2007）.〕
ES / iPS细胞研究用的小分子化合物。

有报告称本产品是与维持ES细胞和iPS细胞的未分化能以及分化诱导相关的小分子化合物。

KMI-429

KMI-429是以从家族性阿尔茨海默病患者中发现的“瑞典突变型APP”的切割位点附近的氨基酸序列为模型的肽型抑制剂。

本产品是由京都药科大学的木兽良明老师开发的β-分泌酶抑制剂。以家族性阿尔茨海默病的瑞典突变型APP氨基酸序列为基础进行分子设计，提高细胞膜的透过性，并小分子化。

● 肽型抑制剂

● 与传统的肽型抑制剂相比，更小分子化，提高了细胞透过性

●● IC 50=3.9nmol/L(in vitro)

KMI-574K

为提高血脑屏障的透过性，生物学性等价置换KMI-429侧链的肽型β-分泌酶抑制剂。

● 肽型抑制剂

● 提高血脑屏障透过性

● 在β-分泌酶表达培养细胞中，局部性作用于β-分泌酶的筏。

● IC 50=5.6 nmol/L(in vitro)

KMI-1027

本产品是为提高体内酶稳定性以及血脑屏障透过性小分子化的非肽型β-分泌酶抑制剂。

KMI-1303

KMI-1303是以KMI-429为模型设计的非肽型抑制剂，通过导入卤素至与BACE1活性中心接触的部位，增强BACE1与KMI-1303的相互作用，提高抑制活性。

L-685,458

强效且选择性的γ-分泌酶抑制剂，与Aβ40和Aβ42肽具有相同的抑制作用

▍▏环氧合酶抑制剂

尼氟酸

尼氟酸是COX-2的选择性抑制剂。人重组COX-1、2的IC 50值分别为16、0.1 μM。

羊COX-1、2的Ki值分别为2、0.02 μM。

白藜芦醇

白藜芦醇是环氧合酶-1(COX-1)的选择性抑制剂(ED50=15 μM)。抑制(ED50=3.7 μM)COX-1的氢过氧化酶活性。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂/激动剂

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的作用是通过从乙酰化的组蛋白中去除乙酰基形成染色质结构来抑制基因转录。

HDAC抑制剂■

概要：环氧合酶-1(COX-1)的抑制剂，还可作为人脱乙酰酶SIRT1（ClassIII）的激活剂使用。

TFAP

新型COX1抑制剂。当对大鼠口服给药时，即使大量给药也几乎不会造成肠胃受损，并显示出比阿司匹林更强的镇痛作用。

COX-1：IC50＝0.80 μM、COX-2：IC50=210 μM

▍▏Glycogen Synthase Kinase 3（GSK-3）抑制剂

6-Bromoindirubin-3'-oxime

本产品是一种强效且可逆的ATP竞争性抑制剂，该产品已被证明可以活化人和小鼠ES细胞中的β-连环素，即活化Wnt信号传输路径并维持多能性。在人ES细胞中，通过添加本产品即使在无饲养层的状态下也能维持未分化状态。另外还有报告显示，它能促进心肌细胞的增殖。

本产品还可以作为GSK-3抑制剂，GSK-3是可作用于多种因子的磷酸化酶，还有报告显示其参与了糖尿病、癌症和阿尔茨海默氏病等的神经系统疾病。

Kenpaullone

本产品是强效的GSK-3β及CDKs抑制剂，能竞争性地抑制ATP结合。有报告称，制备IPS细胞时，可用山中4因子 (Oct3/4,Klf4,Sox2,Klf4)之一替代Klf4。此外，在导入山中4因子时添加的话，可以提高重编程效率。(Costas A.L. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci (2009))

SB216763

细胞通透性强且具选择性的GSK-3抑制剂，GSK-3β被认为参与糖尿病、细胞命运的测定、癌症、阿尔茨海默病等。此外，GSK-3β还充当Wnt /β-catenin路径的激动剂。已发现该Wnt信号对于各种干细胞的自我增殖非常重要，因此GSK-3β抑制剂也用于ES细胞和iPS细胞等各种干细胞研究中。
在体内能减少小脑颗粒神经细胞的细胞死亡，还能提高细胞质的β-catenin浓度，并抑制GSK-3依赖性牛磺酸氧化。有报告显示，还能合成糖原、刺激基因转录，并对心脏和神经具有保护作用。