【Wako】抑郁症分子机制

【Wako】抑郁症分子机制

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抑郁症(Depression)又称重度抑郁症(重性抑郁障碍),是一种长期处于抑郁状态的情绪障碍。虽然躁狂状态与抑郁状态反复交替的双相情感障碍(躁狂抑郁症)也是一种情绪障碍,但与重度抑郁症不同。

抑郁症的主要症状表现为情绪低落(忧郁、心情沉重),做什么都不开心,对什么都不感兴趣(喜悦和兴趣消失),同时也会出现容易感到疲劳(易疲劳感),失眠或经常犯困(睡眠障碍),自我责备(罪恶感)等症状。虽然一生中至少会患一次抑郁症的人只有约10%1),但也出现了长期待业和自杀的案例,因此,研究人员围绕早期诊断和治疗方法的确立展开了各项研究。

抑郁症是由应激等多种因素引起的疾病。目前关于抑郁症发病的分子机制存在着多种假说,包括单胺假说、HPA轴紊乱假说、大脑炎症假说和BDNF假说等,并且至今仍众说纷纭。下文将分别介绍目前抑郁症发病的分子机制相关的各类假说。

●抑郁症分子机制

单胺假说

单胺假说认为大脑中单胺(血清素、去甲肾上腺素和多巴胺)浓度下降是导致抑郁症的原因。目前已发现结核病药物异丙烟肼和抗组胺药丙咪嗪具有抗抑郁作用,异丙烟肼可抑制单胺氧化酶(MAO),而丙咪嗪可抑制血清素和去甲肾上腺素转运蛋白。因此,研究人员提出了单胺假说。

单胺假说在抑郁症的分子机制中起着核心作用,目前使用的多种抗抑郁症药物都是基于该假说研发而来。副作用相对较小的选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和选择性血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)是日本普遍的抗抑郁药物。

然而,也存在单胺假说无法解释的现象。例如,虽然抗抑郁药给药后单胺水平急剧上升,但需要几周后才能获得治疗效果2)等。因此,仍需进一步阐明其详细机制。

SSRI的作用机制

SSRI可抑制血清素转运体对血清素的再摄取,增加突触间的血清素浓度。

HPA轴假说

HPA轴假说认为下丘脑-垂体-肾上腺皮质(Hypothalamo-Putuitary-Adrenalaxis/HPA)与了应激反应,强应激刺激会导致HPA系统的信号过剩,进而对海马体等大脑组织产生不良影响,引发抑郁症。

应激刺激时下丘脑会释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH/CRF),CRH会促进垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)。此外,肾上腺也会分泌糖皮质激素(GC)作用于海马体。

海马体存在抑制CRH释放的路径,和HPA系统共同形成负反馈回路。但是,长期处于应激状态会使海马体的神经元受损。通常情况下,如果给药人造皮质醇(糖皮质激素的一种)地塞米松,就可以抑制皮质醇的分泌,但测试结果表明,抑郁症患者在这项分泌抑制测试中没有出现抑制现象1)。由此可知,在抑郁症中,皮质醇抑制的负反馈回路可能无法很好地发挥作用。

目前尚未阐明抑制HPA系统信号是否能改善抑郁症状,但它被认为是未来抗抑郁药物的潜在靶点。

下丘脑—垂体—肾上腺皮质系统


大脑炎症假说

近年来,研究表明大脑的免疫反应(炎症)参与了抑郁症。有报道称,接受细胞因子治疗的免疫系统疾病患者中抑郁症的发病率高3),并且还发现抑郁症患者体内的炎症标志物水平高4)。大脑炎症假说认为,应激引起的炎症会诱发IL-6和TNF-α等细胞因子的产生,导致神经发生减少和HPA系统受损,从而使抑郁症发病或加剧。此外,这些细胞因子会激活从色氨酸合成犬尿氨酸的通路,可能会导致同样由色氨酸合成的血清素减少5)

BDNF假说

脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor/BDNF)是神经生长因子神经营养因子家族的一员,参与大脑神经保护,神经发生和突触的可塑性。

应激导致的海马体BDNF减少是抑郁症的原因之一6),并且长期给药抗抑郁药的大鼠中也发现应激引起的BDNF减少有所减缓7)。因此,研究指出BDNF参与抑郁症。此外,BDNF的表达增加约在抗抑郁药给药的3周后才能观察到 ,这或许可以解释抗抑郁药物给药后治疗效果延迟的原因。基于此,研究人员提出了BDNF假说,认为应激导致大脑中BDNF减少、神经元萎缩和突触可塑性降低,从而引发抑郁症。

据报告称,抑郁症患者血清中的BDNF浓度明显低于健康受试者8),并且抑郁症的严重程度与血清BDNF浓度存在相关性,抗抑郁症药可提高血清BDNF的浓度9),因此BDNF有望作为抑郁症的疾病标志物。BDNF 和其他神经营养因子相同,其前体(proBDNF)经切割后形成成熟体(mature BDNF/mBDNF)。proBDNF 和mBDNF 分别与名为p75NTR 和TrkB 的受体结合。proBDNF 和mBDNF 的作用相反,proBDNF 导致神经元死亡和突触传递的长期抑制(LTD),而mBDNF 促进神经元的存活和成熟,以及突触传递的长期增强(LTP)10)

尽管目前还无法定论proBDNF 和mBDNF 哪个是更有效的抑郁症疾病标志物,但据Yoshida 等研究人员的报告称,抑郁症患者血清中只发现了mBDNF 减少,未发现proBDNF 减少11)

为了了解BDNF 作为抑郁症治疗对象或疾病标志物的作用,未来区分和检测proBDNF 和mBDNF 非常重要。

proBDNF和mBDNF

应激和抑郁症

应激被认为是抑郁症的病因之一,定量评估和缓解应激对于抑郁症的预防和治疗十分重要。应激生物标志物相关的报告数量众多,尤其是可以无创采集的唾液样品被认为是评估应激的有效工具。除皮质醇外,唾液中的其他应激标志物还有分泌型IgA(s-IgA)、嗜铬粒蛋白A(CgA)和淀粉酶等。

此外,也有报告指出,被称为"幸福荷尔蒙""爱情荷尔蒙"的催产素有抑制HPA系统、缓解应激的作用12)。在强迫游泳实验中,小鼠(抑郁模型)的不动时间在给药催产素后缩短,并且效果与抗抑郁药丙咪嗪相同13),因此,研究人员也尝试将催产素用于治疗抑郁症。

●参考文献

1) 真鍋俊也,森寿,渡辺雅彦,岡野栄之,宮川剛編:「改訂第3 版 脳神経科学イラストレイテッド」(羊土社)(2013).

2) Jeon, S. W. and Kim, Y. K. : International journal of molecular sciences17(3),381(2016).

3) Trojan, E., Chwastek, J. and Basta-Kaim, A. : Current neuropharmacology14(7),705(2016).

4) Uddin, M. et al. : Psychological medicine, 41(5),997(2011).

5) Myint, A. M. and Kim, Y. K. : Medical hypotheses, 61(5-6),519-525(2003).

6) Smith, M. A. et al. : Journal of Neuroscience, 15(3),1768(1995).

7) Nibuya, M., Morinobu, S. and Duman, R. S. : Journal of Neuroscience, 15 (11),7539(1995).

8) Karege, F. et al. : Psychiatry research, 109(2),143(2002).

9) Shimizu, E. et al. : Biological psychiatry, 54(1),70(2003).

10) Castrén, E. and Kojima, M. : Neurobiology of disease, 97, 119(2017).

11) Yoshida, T. et al. : PLOS ONE, 8(2) ,(2013).

12) 永澤美保,岡部祥太,茂木一孝,菊水健史:動物心理学研究,63(1),47 (2013).

13) Arletti, R. and Bertolini, A. : Life sciences, 41(14),1725(1987).

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