【Wako】抑郁症分子机制
抑郁症（Depression）又称重度抑郁症（重性抑郁障碍），是一种长期处于抑郁状态的情绪障碍。虽然躁狂状态与抑郁状态反复交替的双相情感障碍（躁狂抑郁症）也是一种情绪障碍，但与重度抑郁症不同。
抑郁症的主要症状表现为情绪低落（忧郁、心情沉重），做什么都不开心，对什么都不感兴趣（喜悦和兴趣消失），同时也会出现容易感到疲劳（易疲劳感），失眠或经常犯困（睡眠障碍），自我责备（罪恶感）等症状。虽然一生中至少会患一次抑郁症的人只有约10%1），但也出现了长期待业和自杀的案例，因此，研究人员围绕早期诊断和治疗方法的确立展开了各项研究。
抑郁症是由应激等多种因素引起的疾病。目前关于抑郁症发病的分子机制存在着多种假说，包括单胺假说、HPA轴紊乱假说、大脑炎症假说和BDNF假说等，并且至今仍众说纷纭。下文将分别介绍目前抑郁症发病的分子机制相关的各类假说。
●抑郁症分子机制
单胺假说
单胺假说认为大脑中单胺（血清素、去甲肾上腺素和多巴胺）浓度下降是导致抑郁症的原因。目前已发现结核病药物异丙烟肼和抗组胺药丙咪嗪具有抗抑郁作用，异丙烟肼可抑制单胺氧化酶（MAO），而丙咪嗪可抑制血清素和去甲肾上腺素转运蛋白。因此，研究人员提出了单胺假说。
单胺假说在抑郁症的分子机制中起着核心作用，目前使用的多种抗抑郁症药物都是基于该假说研发而来。副作用相对较小的选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）和选择性血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）是日本普遍的抗抑郁药物。
然而，也存在单胺假说无法解释的现象。例如，虽然抗抑郁药给药后单胺水平急剧上升，但需要几周后才能获得治疗效果2）等。因此，仍需进一步阐明其详细机制。
SSRI的作用机制
SSRI可抑制血清素转运体对血清素的再摄取，增加突触间的血清素浓度。
HPA轴假说
HPA轴假说认为下丘脑-垂体-肾上腺皮质（Hypothalamo-Putuitary-Adrenalaxis/HPA）参与了应激反应，强应激刺激会导致HPA系统的信号过剩，进而对海马体等大脑组织产生不良影响，引发抑郁症。
应激刺激时下丘脑会释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH/CRF），CRH会促进垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）。此外，肾上腺也会分泌糖皮质激素（GC）作用于海马体。
海马体存在抑制CRH释放的路径，和HPA系统共同形成负反馈回路。但是，长期处于应激状态会使海马体的神经元受损。通常情况下，如果给药人造皮质醇（糖皮质激素的一种）地塞米松，就可以抑制皮质醇的分泌，但测试结果表明，抑郁症患者在这项分泌抑制测试中没有出现抑制现象1）。由此可知，在抑郁症中，皮质醇抑制的负反馈回路可能无法很好地发挥作用。
目前尚未阐明抑制HPA系统信号是否能改善抑郁症状，但它被认为是未来抗抑郁药物的潜在靶点。
下丘脑—垂体—肾上腺皮质系统
大脑炎症假说
近年来，研究表明大脑的免疫反应（炎症）参与了抑郁症。有报道称，接受细胞因子治疗的免疫系统疾病患者中抑郁症的发病率高3），并且还发现抑郁症患者体内的炎症标志物水平高4）。大脑炎症假说认为，应激引起的炎症会诱发IL-6和TNF-α等细胞因子的产生，导致神经发生减少和HPA系统受损，从而使抑郁症发病或加剧。此外，这些细胞因子会激活从色氨酸合成犬尿氨酸的通路，可能会导致同样由色氨酸合成的血清素减少5）。
BDNF假说
脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor/BDNF)是神经生长因子神经营养因子家族的一员，参与大脑神经保护，神经发生和突触的可塑性。
应激导致的海马体BDNF减少是抑郁症的原因之一6），并且长期给药抗抑郁药的大鼠中也发现应激引起的BDNF减少有所减缓7）。因此，研究指出BDNF参与抑郁症。此外，BDNF的表达增加约在抗抑郁药给药的3周后才能观察到 ，这或许可以解释抗抑郁药物给药后治疗效果延迟的原因。基于此，研究人员提出了BDNF假说，认为应激导致大脑中BDNF减少、神经元萎缩和突触可塑性降低，从而引发抑郁症。
据报告称，抑郁症患者血清中的BDNF浓度明显低于健康受试者8），并且抑郁症的严重程度与血清BDNF浓度存在相关性，抗抑郁症药可提高血清BDNF的浓度9），因此BDNF有望作为抑郁症的疾病标志物。BDNF 和其他神经营养因子相同，其前体（proBDNF）经切割后形成成熟体（mature BDNF/mBDNF）。proBDNF 和mBDNF 分别与名为p75NTR 和TrkB 的受体结合。proBDNF 和mBDNF 的作用相反，proBDNF 导致神经元死亡和突触传递的长期抑制（LTD），而mBDNF 促进神经元的存活和成熟，以及突触传递的长期增强（LTP）10）。
尽管目前还无法定论proBDNF 和mBDNF 哪个是更有效的抑郁症疾病标志物，但据Yoshida 等研究人员的报告称，抑郁症患者血清中只发现了mBDNF 减少，未发现proBDNF 减少11）。
为了了解BDNF 作为抑郁症治疗对象或疾病标志物的作用，未来区分和检测proBDNF 和mBDNF 非常重要。
proBDNF和mBDNF
应激和抑郁症
应激被认为是抑郁症的病因之一，定量评估和缓解应激对于抑郁症的预防和治疗十分重要。应激生物标志物相关的报告数量众多，尤其是可以无创采集的唾液样品被认为是评估应激的有效工具。除皮质醇外，唾液中的其他应激标志物还有分泌型IgA(s-IgA)、嗜铬粒蛋白A(CgA)和淀粉酶等。
此外，也有报告指出，被称为"幸福荷尔蒙""爱情荷尔蒙"的催产素有抑制HPA系统、缓解应激的作用12）。在强迫游泳实验中，小鼠（抑郁模型）的不动时间在给药催产素后缩短，并且效果与抗抑郁药丙咪嗪相同13），因此，研究人员也尝试将催产素用于治疗抑郁症。
●参考文献
1) 真鍋俊也，森寿，渡辺雅彦，岡野栄之，宮川剛編：「改訂第3 版 脳神経科学イラストレイテッド」（羊土社）（2013）．
2) Jeon, S. W. and Kim, Y. K. : International journal of molecular sciences, 17(3)，381(2016)．
3) Trojan, E., Chwastek, J. and Basta-Kaim, A. : Current neuropharmacology, 14(7)，705(2016)．
4) Uddin, M. et al. : Psychological medicine, 41(5)，997(2011)．
5) Myint, A. M. and Kim, Y. K. : Medical hypotheses, 61(5-6)，519-525(2003)．
6) Smith, M. A. et al. : Journal of Neuroscience, 15(3)，1768(1995)．
7) Nibuya, M., Morinobu, S. and Duman, R. S. : Journal of Neuroscience, 15 (11)，7539(1995)．
8) Karege, F. et al. : Psychiatry research, 109(2)，143(2002)．
9) Shimizu, E. et al. : Biological psychiatry, 54(1)，70(2003)．
10) Castrén, E. and Kojima, M. : Neurobiology of disease, 97, 119(2017)．
11) Yoshida, T. et al. : PLOS ONE, 8(2) ，(2013)．
12) 永澤美保，岡部祥太，茂木一孝，菊水健史：動物心理学研究，63(1)，47 (2013)．
13) Arletti, R. and Bertolini, A. : Life sciences, 41(14)，1725(1987)．
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